加速聚合物长效注射剂药物设计的机器学习模型

舞动的阳光

编辑 | 萝卜皮
长效注射剂被认为是治疗慢性病最有前途的治疗策略之一，因为它们可以提高治疗效果、安全性和患者依从性。由于能够合成具有广泛特性的材料，因此在这种药物制剂策略中使用聚合物材料可以提供无与伦比的多样性。
然而，包括药物和聚合物的物理化学性质在内的多个参数之间的相互作用使得很难直观地预测这些系统的性能。这需要通过广泛且耗时的体外实验来开发和表征各种候选制剂。机器学习正在许多领域实现飞跃式进步，包括药物发现和材料科学。目前的研究朝着数据驱动的药物制剂开发迈出了关键一步，重点是长效注射剂。
在这里，多伦多大学的研究人员展示了机器学习算法可用于预测许多先进药物输送系统的实验药物释放。该团队还证明，这些经过训练的模型可用于指导新型长效注射剂的设计。所描述的数据驱动方法的实施有潜力减少与药物制剂开发相关的时间和成本。
该研究以「Machine learning models to accelerate the design of polymeric long-acting injectables」为题，于 2023 年 1 月 10 日发布在《Nature Communications》。

长效注射剂（LAI）是一类先进的药物输送系统，旨在长时间释放其货物，以实现延长的治疗效果。适合肠胃外给药的 LAI 与传统药物制剂相比具有多项优势，包括提高患者的依从性和药物的生物利用度。此外，LAI 可以设计为在长时间内提供局部（例如 Zilretta®）或全身（例如 Lupron Depot®）药物暴露，使其成为治疗慢性病的理想制剂策略。
这些材料提供的无与伦比的化学和物理多样性，使基于聚合物的 LAI 成为这种药物输送策略的特别合适的版本。这些系统可以设计成将药物包埋在聚合物基质中，并通过各种机制释放药物，包括侵蚀、扩散或同时侵蚀和扩散。除了实现持续或受控的药物释放外，将药物封装到这些聚合物基质中通常可以保护治疗药物。迄今为止，通过肌内、皮下和关节内途径给药的各种基于聚合物的 LAI 技术已获得监管部门的批准。

图示：展示长效注射剂 (LAI) 的传统和数据驱动配方开发方法的示意图。（来源：论文）
尽管聚合物 LAI 具有相关优势，但它们从工作台到床边的转化仍然很重要。在过去的二十年里，只有大约 30 种聚合物 LAI 产品获得了监管批准，而同期批准的传统口服制剂有数千种。几个关键挑战限制了聚合物 LAI 的开发和临床转化。
首先，很少有可生物降解的聚合物材料通常被认为是安全的（GRAS）用于肠胃外给药。迄今为止，已获得临床批准的聚合物 LAI 主要基于单一聚合物：聚（丙交酯-共-乙交酯）(PLGA)。使用具有既定安全特性的材料（例如 PLGA）可能会加速新 LAI 配方的监管批准。然而，众所周知，药物-聚合物的相容性会显著影响制剂的性能，包括载药量、药物释放和稳定性。鉴于每种药物都有其独特的物理化学性质，任何一种聚合物材料都不可能理想地适用于所有药物的配方。因此，依赖相对较小的具有 GRAS 状态的聚合物材料子集，可能会限制研究人员为许多类别的药物开发基于聚合物的 LAI 的能力。
此外，对于给定的聚合物材料，在 LAI 制备过程中必须优化大量变量。另外，这些变量中的任何一个的变化都有可能影响配方性能，并且这种变化的净效果无法预先知道。通常，最初，有前途的制剂可能会由于不需要的药物释放率而在开发过程的各个阶段失败，因此有必要重新制定和重新评估它们。这种基于试错的方法代表了 LAI 开发中的一个重大瓶颈。
迄今为止，已经研究了几种策略来为决策提供信息并加快药物制剂开发过程。例如，数学模型已被用于描述并极大地增强了研究人员对药物释放机制的理解。然而，这些经验模型的应用仅限于 LAI 体外药物释放曲线的事后分析，它们不提供有关 LAI 体外药物释放的先验信息。最近，科学家们研究了分子动力学模拟。这些技术可用于量化药物释放速率和配方参数（包括粒径和载药量）之间的联系。
虽然这些技术的发展是一个活跃的研究领域，但整个药物输送系统的分子尺度模拟是计算密集型的。这些方法可用于提供有关潜在 LAI 系统的有用信息；但是，它们目前不能用于代替实验性药物释放测定。有的研究还调查了机器学习 (ML) 方法。
ML 在制药科学中的应用通常受到缺乏可用的开源数据集来训练模型的限制。过去使用 ML 预测 LAI 的体外药物释放的努力只考虑了基于神经网络（NN）的模型，并检查了狭窄的应用领域。例如，之前 Szlęk 团队使用从文献中提取的包含 68 种 PLGA 制剂的数据集，使用神经网络来预测基于 PLGA 的微粒（MP）中蛋白质和肽的药物释放。小分子研究也使用 NN 来预测药物释放，并且这些通常限于少于 20 个数据实例。与通常更适合稀疏数据问题的替代 ML 算法（例如基于树的模型或高斯过程）相比，在低数据条件下将神经网络用于监督学习任务可能会增加过度拟合的风险。
为了调查和改进 ML 模型，以准确预测聚合物 LAI 的部分药物释放，多伦多大学的研究人员训练并评估了一系列 11 种不同的 ML 算法，包括多元线性回归 (MLR)、具有最小绝对收缩率的 MLR 和选择算子正则化（lasso）、偏最小二乘法（PLS）、决策树（DT）、随机森林（RF）、光梯度增强机（LGBM）、极端梯度增强（XGB）、自然梯度增强（NGB）、支持向量回归（SVR）、k 最近邻（k-NN）和 NN。其中，LGBM 模型被发现具有最佳性能：以高精度预测部分药物释放。

图示：各种 ML 模型的整体预测性能摘要。（来源：论文）
该团队的结果证明了 ML 加速创新药物输送技术发展的潜力。现代 ML 技术的优势之一是它们能够深入了解模型如何实现其预测。研究人员证明 ML 模型不仅可用于高度准确地预测 LAI 的体外药物释放，而且对此类模型的解释可用于指导新候选制剂的设计。

在该研究中，研究人员发现对于所用到的数据集，基于树的 LGBM 模型提供了最准确的部分药物释放预测。鉴于数据集的规模较小（

幽香居士

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